靶向药物是肿瘤治疗中的重要武器，但在治疗中存在“靶向药不打原来靶点”的 “脱靶”现象，比如 “靶点存在但药物不起作用”和“靶点不在而药物有效”等。如果能够在已有的靶向药物中开发出新的分子靶标，不仅能扩大现有药物应用的人群范围，而且能够更个性化的使用靶向药。2020年3月10日太阳城集团基础医学院张灏教授团队在PNAS发表《Splice variant of growth hormone-releasing hormone receptor drives esophageal squamous cell carcinoma conferring a therapeutic target》文章，以我国高发的食管鳞癌为模型，对上述问题进行了探讨。

生长激素释放激素受体（GHRHR）是一种神经内分泌激素受体。经典的GHRHR存在于垂体，然而许多肿瘤异常表达GHRHR。靶向GHRHR的小分子抑制剂能有效抑制这些肿瘤的生长。但在一些恶性度较高的实体肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、食管鳞癌中，GHRHR表达水平很低亦或不表达，然而上述GHRHR抑制剂对这些肿瘤同样有治疗作用。课题组发现缺氧是这些恶性肿瘤的特征之一，缺氧情况下RNA异常剪切增加。RNA异常剪切导致GHRHR产生多个截断体，其中SV1截断体在食管鳞癌中异常高表达。临床样本分析发现SV1截断体的表达水平和病情发展紧密相关并可以作为独立预后因素。

缺氧也导致食管鳞癌糖酵解异常升高。通过对糖代谢酶的筛选分析，课题组发现糖酵解限速酶PFKM受SV1的调控。在食管鳞癌中SV1通过炎症通路NF-kB调控PFKM转录。体外和体内的研究发现了RNA异常剪接、NF-kB和PFKM三者的作用关系，把缺氧、炎症和代谢联系起来，而SV1通过调节这一通路驱动食管鳞癌进展和恶化。GHRHR小分子抑制剂在体内和体外实验中通过靶向SV1阻断上述通路抑制肿瘤。

食管鳞癌是我国高发的恶性肿瘤，环境和生活方式等外界因素与体内基因相互作用在其中起重要作用。尽管长期以来基因突变被认为是肿瘤发生进化的驱动因素，但多个研究证实正常食管细胞同样存在数量极大的体细胞基因突变其中包括“驱动基因”突变，提示突变以外的分子机制可能在食管鳞癌进化编程中起关键作用。RNA异常剪接在肿瘤细胞中并不少见，并且在肿瘤进化和编程中扮演重要角色，外界环境因素生活方式造成的细胞内炎症缺氧代谢等影响RNA异常剪切的启动和进程。近年来RNA异常剪接及其产物作为肿瘤标志物和靶标的价值正逐渐被认识到。张灏课题组曾于2013年报道了一组由RNA异常剪接产生并富集在食管癌中的嵌合RNA，并针对其中定位于高尔基体的嵌合产物开展了外泌体液态活检的转化研究。鉴于食管鳞癌目前没有理想的靶向药物，RNA异常剪接产物SV1有可能成为食管鳞癌治疗的潜在靶点。同时本研究提示GHRHR抑制剂对于其它携带SV1的恶性肿瘤产生抑制效果。

这项工作是张灏教授和诺贝尔奖得主美国迈阿密大学Schally教授合作完成。其它合作还单位包括汕头大学、香港中文大学和荷兰格罗尼根大学。文章的第一作者包括公司博士生熊枭和博士后王露。本课题受到国家自然科学基金（81773087 和81572876）的资助。

参考文献：

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